Il Cardinale Edwin Frederick O’Brien, Gran Maestro Emerito dell'Ordine Equestre del Santo Sepolcro di Gerusalemme, è nato l’8 aprile 1939 nel quartiere Bronx, di New York, da Edwin Frederick O’Brien senior e Mary Winifred O’Brien. Aveva due fratelli, Ken e Tom, morti entrambi. Dopo aver frequentato la scuola primaria e secondaria in istituti cattolici newyorchesi, ha compiuto gli studi filosofici e teologici nel seminario arcidiocesano Saint Joseph’s, Dunwoodie a Yonkers, New York, dove ha conseguito la laurea di primo grado nel 1961, un master in teologia nel 1964 e un master umanistico nel 1965.
Il 29 maggio 1965 è stato ordinato sacerdote dal cardinale arcivescovo di New York Francis Spellman, e il suo primo incarico è stato quello di vicario della Most Holy Trinity Parish presso l’Accademia militare degli Stati Uniti a West Point, nello Stato di New York (1965-1970). In seguito è divenuto cappellano militare e, nel 1970, cappellano dell’esercito con i gradi di capitano, al servizio dell’82ª divisione aerea. Dal 1971 al 1972 è stato in Vietnam: da una base operativa in mezzo alla giungla, insieme con un pastore protestante, volava in elicottero negli avamposti difensivi per provvedere alle necessità spirituali dei soldati.
Nel 1973 ha lasciato l’esercito e ha iniziato gli studi per il dottorato in teologia morale alla Pontificia Università San Tommaso d’Aquino di Roma, risiedendo come studente laureato presso il Pontificio Collegio Americano del Nord. Nel 1976 ha ultimato la tesi di dottorato intitolata The Origin and Development of Moral Principles in the Theology of Paul Ramsey (L’origine e lo sviluppo dei principi morali negli scritti di Paul Ramsey).
Tornato in patria per proseguire il proprio servizio nella Chiesa di New York, è stato vice cancelliere dell’arcidiocesi e vice parroco della cattedrale di Saint Patrick. Nel 1979 ha coordinato l’organizzazione della visita di Giovanni Paolo II e per due anni (1981-1983) è stato direttore delle comunicazioni dell’arcidiocesi. Segretario personale del cardinale arcivescovo di New York (1983-1985), è poi stato per due mandati rettore del seminario maggiore arcidiocesano Saint Joseph’s, Dunwoodie (1985-1989 e 1994-1997). Nell’intervallo è stato rettore del Pontificio Collegio Americano del Nord a Roma (1990-1994).
Il 6 febbraio 1996 è stato nominato Vescovo titolare di Tizica e ausiliare di New York. Ha ricevuto l’ordinazione episcopale il successivo 25 marzo dal cardinale John Joseph O’Connor, nella cattedrale di Saint Patrick.
L'8 aprile 1997 è stato promosso Arcivescovo Coadiutore dell’Ordinario militare per gli Stati Uniti d’America, al quale è succeduto il 12 agosto dello stesso anno.
Dal settembre 2005 al giugno 2006 è stato coordinatore per la Santa Sede della visita apostolica nei seminari e nelle case di formazione sacerdotale statunitensi.
Il 12 luglio 2007 Benedetto XVI lo ha nominato quindicesimo arcivescovo di Baltimore, la diocesi più antica della nazione. Successore del cardinale William Henry Keeler, ha fatto il suo ingresso il 1° ottobre 2007. La sua attività pastorale si è concentrata su diverse realtà strategiche della Chiesa: in particolare, la pastorale delle vocazioni, la promozione di una cultura del rispetto della dignità di ogni persona, il miglioramento della qualità della vita. Di fronte al calo delle iscrizioni nelle scuole cattoliche, ha avviato una revisione senza precedenti e un processo di pianificazione per tutto il sistema didattico, che ha portato alla creazione di una strategia di lungo periodo per rafforzare gli istituti educativi cattolici. Inoltre ha elaborato altre norme per aiutare le scuole cattoliche a rimanere competitive.
Il 29 agosto 2011 Benedetto XVI lo ha chiamato a Roma come pro-Gran maestro dell’Ordine equestre del Santo Sepolcro di Gerusalemme, successore del connazionale cardinale John Patrick Foley (scomparso poi l'11 dicembre 2011), il quale aveva lasciato l’incarico per gravi motivi di salute. Fino alla nomina del nuovo arcivescovo di Baltimore, O’Brien ha continuato a guidare l’arcidiocesi come amministratore apostolico. Il 15 marzo 2012 è stato nominato Gran Maestro dell'Ordine.
Ha partecipato al conclave del marzo 2013 che ha eletto Papa Francesco.
Da Benedetto XVI creato e pubblicato Cardinale nel Concistoro del 18 febbraio 2012, del Titolo di San Sebastiano al Palatino, Diaconia elevata pro hac vice a Titolo presbiteriale (4 marzo 2022).
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